Paul Ehrlich - Lavori E Scoperte

Il processo e le reazioni di colorazione chimica

Sotto la guida del professor Waldeyer, Ehrlich iniziò a fare esperimenti in laboratorio utilizzando sostanze coloranti e acquisendo utili conoscenze sul processo di colorazione. Nel corso delle sue esperienze pratiche scoprì una nuova varietà di cellula, a cui conferì il nome di "mastocita", che in seguito si scoprirà implicata nell'azione immunitaria durante la risposta allergica. Egli mostrò come i numerosi granuli presenti nel citoplasma della cellula si rendano visibili in seguito alla reazione con alcuni coloranti. Durante il periodo in cui avvenne la laurea, si svilupparono le prime riflessioni intorno all'idea della "presenza di sostanze eterogenee fissate chimicamente al citoplasma" (integrata nella sua futura teoria della catena laterale). Presso l'Ospedale La Charitè di Berlino le reazioni di colorazione erano spesso impiegate da Ehrlich per verificare la presenza o il decorso di alcune malattie che affliggevano i pazienti: era il caso della diazoreazione a cui erano sottoposte le urine, che consentiva di prevedere un miglioramento o un peggioramento delle condizioni di un paziente affetto da febbre tifoide. Molti componenti del sangue, inoltre, erano messi in evidenza dalle reazioni di colorazione; e proprio l'uso di tinture acide, alcaline e neutre, consentiva di rilevare le differenze tra i diversi tipi di ganulociti eosinofili, basofili e neutrofili, una varietà di leucociti. Per la preparazione dei vetrini con il sangue in colorazione, vi era un procedimento che secondo Ehrlich andava seguito con zelo assoluto: per questo i suoi studenti avevano coniato il detto: "(DE) Ehrlich fӓrbt am lӓngsten" (Ehrlich prosegue imperterrito con le sue colorazioni), parodia del proverbio: "(DE) Ehrlich wӓhrt am lӓngsten" (L'onestà è ciò che dura più a lungo). Il procedimento prevedeva che una goccia di sangue trattenuta su un vetrino fosse fissata ad esso tramite il calore emanato dalla fiamma di un becco di Bunsen. Dunque si procedeva alla colorazione attraverso varie tinture. Dopo la conferenza in cui Koch annunciò la scoperta del bacillo della tubercolosi, Ehrlich ricordò di aver visto un tempo da campioni di residui di saliva, batteri a forma di bastoncelli. Colorò i vetrini risalenti a quei campioni con i reattivi, lasciandoli su di un fornetto di ferro al cui interno la fiamma era rimasta spenta per ore. L'indomani, l'inserviente che ripuliva il laboratorio accese il forno, senza accorgersi dei vetrini. Ehrlich, giunto presto sul luogo, per osservare i preparati, terrificato dall'accaduto, osservando un vetrino contro luce, notò come fosse perfettamente colorato; all'analisi al microscopio trovò i bacilli della tubercolosi visibili e raccolti in gruppi. Un risultato, come dirà lo stesso Ehrlich, dovuto almeno in gran parte alla fortuna.

La teoria delle catene laterali

Nel corso della permanenza allo Steglitz Institute Ehrlich aveva definito le basi fondanti della teoria delle "Catene laterali", che forniva una spiegazione alla formazione e alle modalità di azione degli anticorpi nel sangue. Secondo la teoria, le cellule attraggono sostanze chimiche esterne che hanno specifiche relazioni con altre sostanze contenute all'interno delle cellule stesse. Quando tali sostanze entrano in contatto con la superficie della cellula, si forma un legame, simile ad un complesso chiave-serratura, tra macromolecole esposte all'infuori dal corpo cellulare, dette recettori, e le sostanze esterne che presentano un gruppo, detto gruppo aptoforo, in grado di manifestare affinità per quel particolare recettore. Nel caso del processo di immunizzazione, la sostanza esterna può portare anche un gruppo toxoforo, contenente una tossina, capace di provocare la morte della cellula. Se ciò non avviene, e dunque la cellula sopravvive, essa risponde producendo recettori in eccesso, i futuri anticorpi, in grado di fluttuare nel siero e di legare i corpi tossici dotati della medesima affinità, neutralizzandoli.. Gli studi che Ehrlich condusse sugli animali per dimostrare l'efficacia della sua tesi, portarono complessivamente ad una prima approvazione della teoria, successivamente ampliata fino a contemplare la presenza di un ulteriore elemento, detto "additivo", o "complemento", tra l'antigene, ovvero il corpo estraneo, e l'anticorpo, prodotto dalla cellula come difesa. Inoltre, la teoria sulle catene laterali si dimostrerà fondamentale per la comprensione delle reazioni immunitarie suscitate da infezioni microbiche.

I proiettili magici

Nel siero in cui sono rilasciati, gli anticorpi, hanno la capacità di distribuirsi senza intaccare alcun tessuto od organo dell'organismo affetto dall'infezione, e di andare a colpire direttamente l'antigene per cui manifestano affinità. Una proprietà che permette di denotarli come veri e propri "proiettili magici", in grado di trovare il loro obiettivo da soli, grazie all'alto grado di specializzazione che li caratterizza. Questa idea, che fa parte del campo della sieroterapia, risulta essere alla base dello sviluppo della chemioterapia.

La Chemioterapia

Dal 1906 in poi, Ehrlich si dedicò soprattutto allo sviluppo della chemioterapia, articolata nello studio, nella produzione e introduzione in medicina di composti chimici in grado di agire come sostanze specifiche contro le malattie del corpo umano, dovute ad infezioni, e di determinare la guarigione dell'individuo, eliminando le cause che le hanno suscitate, non soltanto i relativi sintomi. Ciascuna esperienza e teoria elaborata da Ehrlich costituisce un sostrato all'idea della chemioterapia, a partire dagli esperimenti con i coloranti chimici: mediante l'iniezione delle tinture, infatti, è possibile osservare come il colore si distribuisca a livello sia macroscopico che microscopico, a seconda della sua composizione, e dunque quali zone cellulari e tissutali rispondano specificamente al contatto con la tintura; in altre parole, in quali zone del corpo le tinture diano reazioni con le sostanze cellulari, suscitandone la colorazione. Ne è un esempio il blu di metilene, che possiede una specifica relazione con le fibre dei nervi ancora viventi; cosicché in un pezzo di tessuto recentemente estratto, colorato con il blu di metilene, si possa seguire la distribuzione del colore in tutte le più piccole ramificazioni nervose. Se ad essere colorato fosse il tessuto di un parassita che succhia sangue da una rana, questo sarebbe messo in evidenza. Altri esempi sono il rosso neutro, in grado di colorare i granuli di quasi ogni cellula dell'organismo; o il blu pirrolo (ottenuto dalla condensazione del tetrametil-diammido-benzofenolo con il pirrolo), in grado di evidenziare solo un tipo di cellula. Attraverso la sperimentazione è stato possibile dunque distinguere tra coloranti che agiscono a livello neuronale, legati cioè alle cellule nervose, detti neurotropici; tinture lipotropiche, legate alle cellule adipose; parassitotropiche, agenti sui parassiti. In tal modo gli studi sulle tinture chimiche hanno avuto influenza sull'idea di impiegare sostanze, eventualmente sintetizzate artificialmente, che agissero come proiettili magici massimamente in modo "prassitotropico", cioè contro parassiti e tossine esterne, e minimamente in modo "organotropico", danneggiando cioè quanto meno possibile gli organi. Se, dunque, in chimica vale il principio "corpora non agunt nisi liquida" (i corpi non reagiscono se non liquidi), in chemioterapia sarebbe giusto affermare "corpora non agunt nisi fixata" (i corpi non agiscono se non fissati), constatando la necessità delle sostanze di essere specifiche, per formare determinati legami e dunque fissarsi.

Le preparazioni chemioterapiche

I primi composti chimici ad essere esaminati in merito al relativo potere curante furono i coloranti della benzidina, del trifenilmetano, dell'acridina e i composti arsenicati. Gli esperimenti furono condotti sull'atoxyl, o acido arsanilico di Béchamp, un composto utilizzato per curare la tripanosomiasi, la malattia del sonno, ma rivelatosi pericoloso in quanto danneggiava il nervo ottico. Le riduzioni chimiche operate sull'atoxyl portarono alla sintesi di prodotti che manifestavano un'efficacia maggiore, ma mai assoluta, come il composto 418, l'"arsenofenilglicina". Nel 1909, mentre seguiva presso la Bayer, in collaborazione con il giapponese Sahachiro Hata, ricerche sulla cura di ascessi e malattie infettive in genere, ed in particolare sui derivati dell'atoxyl, Ehrlich scoprì che il composto 606, a cui fu dato in seguito il nome di "Salvarsan" (un arsenobenzolo) era efficace contro il Treponema pallidum, agente della sifilide. Inizialmente il composto venne messo da parte, non notati effetti curativi da parte dell'assistente incaricato della sperimentazione. Successivamente Ehrlich impegnò Hata in una lunga serie di sperimentazioni che condussero alla scoperta dell'efficacia del composto, dapprima attraverso osservazioni su animali nei quali erano stati inoculati gli agenti patogeni della sifilide; solo in seguito, il farmaco iniziò ad essere testato su pazienti malati di febbre ricorrente, oltre che di sifilide. Successivi problemi riscontrati nell'uomo imputati all'impiego del composto e alla relativa quantità in dosi, condussero al perfezionamento del Salvarsan, che fu in seguito messo in commercio con il nome di Neosalvarsan, più facile da somministrare e da produrre, ma meno efficace del 606.


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